Dr Albert M. Kroon
arts-biochemicus
oud-hoogleraar Fysiologische Chemie RUG
Mobocertinib et al!
In een oncologisch tijdschrift kwam ik 13 februari een interview tegen van Megan May, een “Clinical Oncology Pharmacy Specialist” in Amerika. Het betrof een review “of real-world treatment considerations of mobocertinib as therapy for patients with lung cancer”i.
Het middel is een remmer van het enzym tyrosine-kinase. Tyrosine is een van de 20 verschillende aminozuren in eiwitten. Er zijn meerdere van deze enzymen die allerlei reacties ondersteunen. De werking van een tyrosine-kinase berust op het feit dat een van de tyrosine-residuen in het betreffende enzym een fosfaatgroep van ATP (adenosinetrifosfaat) kan binden, waarvan de hoogenergetische fosforverbindingen de energie kunnen overdragen in stofwisselingsreacties, die voor hun werking deze energie nodig hebben. Door dat proces te remmen, op welke manier dan ook, kan o.a. de proliferatie van kankercellen worden stilgelegd. De vorming van ATP door fosforylering van ADP moet dus in de kankercel geblokkeerd worden om tumorvorming te voorkomen en de geprogrammeerde celdood te realiseren. De daarbij betrokken reactie geef ik in onderstaand schema weer.ii
tyrosinekinase
↓
--tyrosine-- + ATP → --tyrosinefosfaat-- + ADP
ATP = adenosinetrifosfaat (P van phosphate); het is de verbinding waarvan na afsplitsing of overdracht van een fosfaatgroep veel energie nodig is voor herstel van ADP tot ATP. ADP= adenosine difosfaat. --tyrosine--staat voor het betrokken aminozuur in de betreffende eiwitten.
Er zijn vele enzymen die door de besproken mutaties in hun werking gestoord kunnen worden. Maar het is uiteraard niet eenvoudig dit soort reacties specifiek in kankercellen te remmen.
Maligne cellen zijn in beginsel op weg naar de geprogrammeerde celdood (apoptose). Ze hebben echter het Warburg Effect. Dit effect wordt door mutaties veroorzaakt in het DNA van afgedankte cellen en is gebaseerd op het feit dat die mutaties de opname van glucose weer mogelijk maken. Dit glucose wordt in het cytoplasma aangewend voor omzetting in melkzuur en de synthese van ATP (van energie-genererend vermogen dus!). Dat leidt er toe dat de mitochondriën in deze cellen geen of in ieder geval minder ATP aan het cytoplasma uitscheiden en daardoor niet lek raken voor cytochroom c, dat voor de apoptose onmisbaar is. De normale cellen en weefsels die zich rond de “kankercellen” bevinden leveren dan de verdere energie om tumoren te vormen.
Het is dus veel slimmer om de vorming van tumoren te bestrijden met een aanpak die het energie-genererend vermogen van de kankercellen zelf kan blokkeren. Hoe eerder in het proces, hoe beter! En dat kan met enkele bestaande antibiotica die aangrijpen op het mitochondriale eiwit-synthetiserend systeem, dat bacteriën deels met de mitochondriën gemeen hebben. Evolutionair stammen mitochondriën af van een α-proteobacterie. Dat is wel ongeveer 2.109 jaar geleden!
AMK, februari 2022.
__________________
i M. May, Expert Commentary on the Product Profile of Mobocertinib. Oncology, Volume 36, issue 2, pages 125-127.